糖尿病动物模型

糖尿病动物模型重庆文学K*O:eB4~;F {7j'a

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2.7 db/db小鼠重庆文学3b\_'Q1Q
    db/db小鼠糖尿病发病系瘦素受体突变所致，呈常染色体隐性遗传。该鼠在10～14日龄时就出现多食、高胰岛素血症，但4周龄时血糖仍维持正常，随后该鼠体重逐渐增加，出现高血糖。2～3月龄时尽管胰岛素水平为正常时的6～10倍，但血糖水平可达22～33mmol/L；约3～6月龄时胰岛素水平逐渐下降至低于正常水平，该期小鼠体重明显下降，并出现酮症，组织学显示显著的β细胞坏死，如缺乏胰岛素治疗，该小鼠存活不超过10月。db/db小鼠另一个特点为：其血清胰高糖素的水平较正常对照升高2倍以上[22.23]。db/db小鼠是适用于研究2型糖尿病发病机制的动物模型。重庆文学*B'E;M _^M `.m? ]A

Se*N-e\s7t02.8 ob/ob小鼠
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koD0    ob/ob小鼠为2型糖尿病动物模型,属常染色体隐性遗传。ob/ob小鼠糖尿病发病是由于ob基因突变，造成其编码的蛋白leptin缺乏,引起肝脂肪生成和肝糖原异生显著增加，高血糖又刺激胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗，刺激脂肪的形成，ob/ob小鼠体重可达90克之多。ob/ob小鼠症状的轻重取决于遗传背景，纯合体动物表现为肥胖，明显的高血糖及高胰岛素血症，而ob/ob/6J小鼠胰岛素水平可达正常小鼠的10～50倍，但其血糖常只有轻度的升高。组织学显示ob/ob小鼠胰岛β细胞显著增生、肥大，而胰岛A细胞、D细胞及PP细胞数量明显减少[24.25]。
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$KW*N]Yv'd5[h02.9 KK鼠重庆文学ruK-?\H`7~Wr
    KK小鼠是日本学者培育的一种轻度肥胖型2型糖尿病动物，后与C57BL/6J小鼠杂交，并进行近亲繁殖，得到Toronto－KK（T－KK）小鼠。将黄色肥胖基因(即Ay)转至KK小鼠，得KKAy鼠，与KK小鼠相比，KKAy鼠有明显的肥胖和糖尿病症状。KK小鼠有明显的多食，从5周龄起,血糖、血胰岛素水平逐步升高，至5月龄时体重可达50克，非空腹血糖常低于17mmol/L，非空腹血胰岛素可达1200ug/mL，1岁龄时，多食、高血糖、高胰岛素血症、肥胖及肝脏对胰岛素的敏感性可自发恢复正常，但糖尿病KK小鼠生命常明显缩短。此外，KK小鼠空腹胰高糖素水平升高，且不受葡萄糖抑制。组织学显示B细胞有脱颗粒和糖原浸润,随后出现胰岛肥大和肝脂肪化和脂肪组织增多[26.27]。重庆文学#E!`rom J@
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【其他DM动物模型】　重庆文学 S| t7g7d#C`6X
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1.激素性DM动物模型：注射垂体前叶提取物、生长素、肾上腺皮质激素、甲状腺素或胰高血糖素均可直接或间接产生DM。重庆文学,a?kdv4Z&Sgm

+nO8rr6gQ8C } F02.病毒性DM动物模型：利用脑-心肌炎病毒（EMC－M病毒）和柯萨基病毒等使某些种属的小鼠胰岛β细胞脱颗粒、坏死，导致胰岛β细胞破坏，产生类似的1型DM。
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3.免疫性DM动物模型：静脉注射抗胰岛素抗体或用同种或异种胰岛素的弗氏佐剂复合物及抗血清免疫;或用同种或异种胰腺+弗氏佐剂免疫动物均可在数小时后产生一过性高血糖。其机制是内源性胰岛素与输入的抗体结合导致内源性胰岛素降低而致DM。
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Eo04.下丘脑性DM动物模型：用电凝法或注射硫代葡萄糖金损伤丘脑下部腹内侧核（VMH）饱中枢，可使成熟动物产生过度摄食、肥胖，直至产生DM。
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【转基因糖尿病动物模型】重庆文学mjc5J9x;X8M2z_Y]

gC4fWuD9l.x0   转基因动物（transgenic animal）技术是通过遗传工程的手段对动物基因组的结构或组成进行人为的修饰或改造，并通过相应的动物育种技术使得这些经修饰改造后的基因组在世代间得以传递和表现。利用这一技术，人们可以在动物基因组的特定位点引入所设计的基因突变，模拟造成人类遗传性疾病的基因结构或数量异常；可以通过对基因结构进行修饰，在动物发生、发育的全过程中研究体内基因的功能及其结构/功能的关系。有关1型、2型DM和青少年发病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of youth，MODY）的转基因DM动物均有报道。
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|TAcKh|7x&G/vTP0⒈MKR小鼠 是由Fernández等培育出的2型DM转基因动物模型，该小鼠骨骼肌过度表达失活的IGF-1受体，失活的IGF-1受体与内源性IGF-1受体及胰岛素受体形成杂合受体，干扰这些受体的正常功能，导致明显胰岛素抵抗；该小鼠2周龄即有明显的的高胰岛素血症，5周龄后空腹及进食后血糖逐渐升高，7～12周龄即有明显糖耐量异常；PPAR-激动剂WY14,643治疗可纠正MKR小鼠糖代谢异常[28.29]。
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aZ)`X&S.U$t'^b X0⒉MODY2动物模型zhang等利用基因敲除技术制得肝脏葡萄糖激酶（GCK)）-/-小鼠，发现随着时间延长，该鼠血糖逐渐升高，糖耐量减退，6周龄小鼠空腹血糖显著高于对照组小鼠，这种肝细胞GCK活性减退所引起的疾病与人MODY相似，可作为MODY的动物模型[30]。重庆文学;Y7T'P5]#b1@GB|f/?4^
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3.线粒体糖尿病Silva等发现β细胞Tfam（mitochondrial transcriptionfactor A）突变的小鼠，大约5周龄时发生糖尿病,表现为严重mtDNA耗竭，氧化磷酸化不足和7~9周时胰岛内可观察到异常的线粒体，呈现线粒体糖尿病的改变[31]。重庆文学0@
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xp4R/TKx04.GDM（妊娠糖尿病）模型　妊娠期胰岛素抵抗可引起妊娠糖尿病，患者胎儿典型特征是巨大儿，成年后患肥胖和2型糖尿的概率上升。Yama等发现杂合体C57BL/PKsJ-db/+小鼠发生GDM，妊娠引起PI3K与IRS-1解离，与IR结合活性增加，胰岛素介导的精氨酸磷酸化增多而IRS-1表达及其酪氨酸磷酸化减少从而使IRS-1结合及激活PI3K能力下降，胰岛素功能不能发挥，出现胰岛素抵抗[32]。
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5.为了研究B淋巴细胞在1型DM发病中的作用，Wong等利用转基因技术制得了NOD-RIP-B7-1（Nonobese Diabetic-Rat Insulin Promoter-B7-1）转基因小鼠，该小鼠由于过度表达辅助刺激因子B7.1而致DM发病时间较正常NOD小鼠明显提前，在12周龄即发生DM[33]。